Strategie antietà della pelle

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L’invecchiamento cutaneo è un processo biologico complesso influenzato da una combinazione di fattori endogeni o intrinseci ed esogeni o estrinseci. Poiché la salute e la bellezza della pelle sono considerate uno dei principali fattori rappresentativi del “benessere” generale e della percezione della “salute” nell’uomo, negli ultimi anni sono state sviluppate diverse strategie antietà. L’intenzione di questo articolo è di rivedere le più importanti strategie antietà che i dermatologi hanno oggi in mano, comprese le misurazioni preventive, le strategie cosmetologiche, gli agenti terapeutici topici e sistemici e le procedure invasive.

Parole chiave: invecchiamento, antietà, antiossidanti, laser, peeling, filler, tossina botulinica, terapia ormonale sostitutiva, regolatori cellulari, prevenzione

introduzione
L’invecchiamento cutaneo fa parte di un naturale “mosaico dell’invecchiamento” umano che diventa evidente e segue nel tempo traiettorie differenti in organi, tessuti e cellule differenti. Mentre i segni dell’invecchiamento degli organi interni sono mascherati dagli “occhi” ambientali, la pelle fornisce i primi segni evidenti del tempo che passa.

L’invecchiamento cutaneo è un processo biologico complesso influenzato dalla combinazione di fattori endogeni o intrinseci (genetica, metabolismo cellulare, ormoni e processi metabolici) ed esogeni o estrinseci (esposizione cronica alla luce, inquinamento, radiazioni ionizzanti, sostanze chimiche, tossine). 1 Questi fattori portano insieme ad alterazioni strutturali e fisiologiche cumulative e cambiamenti progressivi in ​​ogni strato della pelle, nonché cambiamenti nell’aspetto della pelle, in particolare, sulle aree della pelle esposte al sole. 2 – 12 In contrasto sottile e atrofica, finemente rugosa e secche intrinsecamente invecchiata, pelle fotoinvecchiamento precoce mostra tipicamente epidermide ispessita, scoloramento screziato, rughe profonde, lassità, opacità e rugosità. 13 – 18La graduale perdita di elasticità cutanea porta al fenomeno del cedimento. 19 Il rallentamento del tasso di turnover epidermico e l’allungamento del ciclo cellulare coincidono con una guarigione più lenta della ferita e una desquamazione meno efficace negli anziani. Questo fatto è importante quando vengono programmate procedure estetiche. 20 Dall’altro lato, molte di queste caratteristiche sono obiettivi per l’applicazione o le procedure per accelerare il ciclo cellulare, nella convinzione che un tasso di turnover più potenti consentono di migliorare l’aspetto della pelle e accelera la guarigione delle ferite del prodotto. 21 Una marcata perdita di strutture positive alla fibrillina 22 e un contenuto ridotto di collagene di tipo VII (Col-7) possono contribuire alla formazione delle rughe indebolendo il legame tra derma ed epidermide della pelle estrinseca.23 La pelle invecchiata esposta al sole è caratterizzata dall’elastosi solare . La distribuzione rada e la diminuzione del contenuto di collagene nella pelle fotoinvecchiata possono essere dovute all’aumentata degradazione del collagene da parte di varie metalloproteinasi della matrice, serina e altre proteasi indipendentemente dalla stessa produzione di collagene. 24 – 28 In pelle più anziane, collagene sembra irregolare e disorganizzata, il rapporto di Col-3, a Col-1 è stato dimostrato di aumentare, a causa, in modo significativo, ad una perdita di Col-1. 29 È noto che il contenuto complessivo di collagene per unità di superficie della pelle diminuisce di circa l’1% all’anno. 30I glicosaminoglicani (GAG) sono tra i principali costituenti della matrice cutanea cutanea che aiutano a legare l’acqua. Nella pelle fotoinvecchiata, i GAG possono essere associati a materiale elastotico anormale e quindi non essere in grado di funzionare efficacemente. 31 Il livello di acido ialuronico totale (HA) nel derma della pelle che invecchia rimane intrinsecamente stabile; tuttavia, l’HA epidermico diminuisce notevolmente. 32

Tre componenti strutturali primarie del derma, collagene, elastina e GAG ​​sono stati oggetto della maggior parte della ricerca anti-età e degli sforzi per strategie estetico-anti-invecchiamento relative alla pelle, dalle “creme antirughe” a vari agenti di riempimento . 21

La presentazione dell’invecchiamento dell’intero viso è associata all’impatto della gravità, all’azione dei muscoli, alla perdita di volume, alla diminuzione e ridistribuzione del grasso superficiale e profondo, alla perdita del supporto scheletrico osseo ciò che insieme porta al cedimento del viso, ai cambiamenti di forma e contorno. Indipendentemente dal fatto che l’invecchiamento sia un processo biologico inevitabile e non una condizione patologica, è correlato a varie patologie della pelle e del corpo, tra cui disturbi degenerativi, neoplasie benigne e maligne.

Il paradigma dell ‘”invecchiamento di successo” si concentra sulla salute e sulla partecipazione attiva alla vita, contrasta le concettualizzazioni tradizionali dell’invecchiamento come periodo di malattia ed è sempre più equiparato alla riduzione al minimo dei segni dell’età sulla pelle, sul viso e sul corpo. 33 – 35 Da questo punto di vista, preventiva dermatologia estetica potrebbe integrare la richiesta di un invecchiamento sano, trattare o prevenire alcuni disturbi cutanei, in particolare il cancro della pelle, e la pelle ritardare l’invecchiamento che combina i metodi locali e sistemici della terapia, i dispositivi strumentali e procedure invasive. 36 , 37 La molla principale di qualsiasi terapia antietà per la pelle è ottenere una pelle sana, liscia, priva di imperfezioni, traslucida e resistente. 38Nella pratica clinica, “avere un aspetto migliore” non significa “sembrare più giovane”. Ecco perché è così importante capire i desideri dei pazienti e orientarli verso la modalità di trattamento che darà i risultati più soddisfacenti pur conoscendo tutte le tecniche di trattamento disponibili. 39L’età, le precedenti procedure o interventi chirurgici, lo stato di salute generale, il tipo di pelle, lo stile di vita e molti altri fattori dovrebbero essere presi in considerazione prima di scegliere la strategia per il singolo caso. L’effetto terapeutico antietà della pelle desiderato è un processo graduale e continuo, che combina vari metodi di biorivitalizzazione e ringiovanimento della pelle, aumento, ripristino di ogni strato della pelle individualmente e alla luce di molti altri fattori, da uno stile di vita per lo stato immunitario, genetico, emotivo e di salute in generale. Questa revisione enfatizzerà i più importanti agenti terapeutici topici e sistemici e le tendenze nell’uso di procedure invasive.

Prevenzione e terapia dell’invecchiamento cutaneo
Le strategie antietà della pelle tentate di invertire i segni dermici ed epidermici dell’invecchiamento foto e cronologico possono essere raggruppate secondo i seguenti approcci (Tabella 1).

Tabella 1. Approcci antietà della pelle
Cura cosmetologica
Cura quotidiana della pelle
Protezione solare corretta
Procedure estetiche non invasive
Agenti di medicina topica o agenti topici
Antiossidanti
Regolatori cellulari
Procedure invasive
Peeling chimici
Dispositivi a luce visibile Luce
pulsata intensa (IPL)
Foto-ringiovanimento laser ablativo e non ablativo
Radiofrequenza (RF)
Biostimolazione e ringiovanimento
della pelle iniettabili Prevenzione delle rughe dinamiche
Correzione delle rughe anatomiche e statiche
Restauro (ridistribuzione) della perdita di grasso e volume, aumento della pelle e contouring
Agenti sistemici
Terapia ormonale sostitutiva
Antiossidanti
Evitare fattori esogeni dell’invecchiamento, correzione dello stile di vita e delle abitudini
Fumo
Inquinamento
Irradiazione solare UV
Stress
Alimentazione, restrizione dietetica e integratori alimentari Attività
fisica
Controllo della salute generale
Medicina preventiva
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Cura della pelle
La barriera cutanea sana e funzionante è un importante protettore contro la disidratazione, la penetrazione di vari microrganismi, allergeni, irritanti, specie reattive dell’ossigeno e radiazioni. La barriera cutanea può essere regolata in modo specifico per consentire la penetrazione. Per questo motivo la cura quotidiana della pelle può aumentare la rigenerazione della pelle, l’elasticità, la levigatezza e quindi modificare temporaneamente le condizioni della pelle. 40 , 41 Tuttavia, è necessario arrestare la degradazione dei costituenti strutturali primari della pelle, come il collagene, l’elastina, per prevenire la formazione delle rughe. Sebbene la tecnologia necessaria per fornire adeguatamente questi composti nella pelle non sia stata ancora sviluppata, alcuni prodotti promuovono la sintesi naturale di queste sostanze, ad eccezione del potenziamento dell’elastina. 42 -45 Un altro approccio integrale alla prevenzione della formazione delle rughe è la riduzione dell’infiammazione mediante antiossidanti topici o sistemici che dovrebbero essere usati in combinazione con creme solari e retinoidi per aumentare i loro effetti protettivi. 21

Fotoprotezione e antiossidanti sistemici
Il fotodanneggiamento cronico della pelle si manifesta come invecchiamento cutaneo estrinseco (fotoinvecchiamento). Il fotodanneggiamento del DNA e le specie reattive dell’ossigeno (ROS) generate dai raggi UV sono gli eventi molecolari iniziali che portano alla maggior parte delle manifestazioni istologiche e cliniche tipiche del fotodanneggiamento cronico della pelle. Le rughe e le alterazioni pigmentarie sono direttamente associate al fotoinvecchiamento precoce e sono considerate le sue manifestazioni cutanee più importanti. Le strategie volte a prevenire il fotoinvecchiamento includono la prevenzione del sole, la protezione solare utilizzando creme solari per bloccare o ridurre l’esposizione della pelle ai raggi UV, retinoidi per inibire la sintesi della collagenasi e promuovere la produzione di collagene e antiossidanti, in particolare in combinazione, per ridurre e neutralizza i radicali liberi (FR). 21 , 46

Studi interventistici indicano che è infatti possibile ritardare l’invecchiamento cutaneo e migliorare le condizioni cutanee attraverso la somministrazione di integratori nutrizionali selezionati. Gli antiossidanti nutrizionali agiscono attraverso diversi meccanismi e in diversi compartimenti, ma sono principalmente spazzini di FR: (1) neutralizzano direttamente gli FRs, (2) riducono le concentrazioni di perossido e riparano le membrane ossidate, (3) estinguono il ferro per diminuire la produzione di ROS, ( 4) tramite il metabolismo dei lipidi, gli acidi grassi liberi a catena corta e gli esteri del colesterolo neutralizzano i ROS. 47Le difese antiossidanti endogene sono sia non enzimatiche (p. Es., Acido urico, glutatione, bilirubina, tioli, albumina e fattori nutrizionali, comprese vitamine e fenoli) sia enzimatiche [p. Es., Superossido dismutasi, glutatione perossidasi (GSHPx) e catalasi]. La fonte più importante di antiossidanti è fornita dall’alimentazione. Ai più noti antiossidanti sistemici appartengono la vitamina C, la vitamina E, i carotenoidi e dagli oligoelementi rame e selenio. 48 – il 50 Ci sono anche studi che dimostrano che le vitamine C ed E combinati con imparto acido ferulico sia una protezione solare e un effetto anti-ossidante. 51

Agenti farmacologici topici con proprietà antietà
Esistono due gruppi principali di agenti che possono essere utilizzati come componenti di creme antietà, gli antiossidanti e i regolatori cellulari. Gli antiossidanti, come vitamine, polifenoli e flavonoidi, riducono la degradazione del collagene riducendo la concentrazione di FR nei tessuti. I regolatori cellulari, come retinoli, peptidi e fattori di crescita (GF), hanno effetti diretti sul metabolismo del collagene e influenzano la produzione di collagene.

Le vitamine C, B 3 ed E sono gli antiossidanti più importanti per la loro capacità di penetrare nella pelle attraverso il loro piccolo peso molecolare. 52 È stato dimostrato che l’acido L-ascorbico locale (vitamina C) solubile in acqua e termolabile in concentrazioni comprese tra il 5 e il 15% ha un effetto antietà della pelle inducendo la produzione di Col-1 e Col-3, come così come enzimi importanti per la produzione di collagene e inibitori della matrixmetalloproteinase (MMP) 1 (collagenasi 1). 43 , 53 Studi clinici hanno dimostrato che la protezione antiossidante è maggiore con la combinazione di vitamine C ed E rispetto alla sola vitamina C o E. 54 , 55 Niacinamide (vitamina B 3) regola il metabolismo e la rigenerazione cellulare e viene utilizzato in concentrazione del 5% come agente antietà. 56 In alcuni studi, è stato osservato un miglioramento dell’elasticità della pelle, dell’eritema e delle pigmentazioni dopo 3 mesi di trattamento topico. 52 , 54 La vitamina E (α-tocoferolo) utilizzata come componente dei prodotti per la pelle ha effetti antinfiammatori e antiproliferativi in ​​concentrazioni comprese tra il 2 e il 20%. Agisce levigando la pelle e aumentando la capacità dello strato corneo di mantenere la sua umidità, di accelerare l’epitelizzazione e di contribuire alla fotoprotezione della pelle. Gli effetti non sono così forti come con le vitamine C e B 3 . 57

Uno studio in vivo ha dimostrato che l’applicazione topica di polifenoli del tè verde prima dell’esposizione ai raggi UV porta ad un aumento della dose minima di eritema, diminuisce il numero di cellule di Langerhans e riduce i danni al DNA nella pelle. 58 Altri prodotti botanici che agiscono come antiossidanti sono ad esempio gli isoflavoni della soia.

I regolatori cellulari, come i derivati ​​della vitamina A, i polipetidi e i vegetali, agiscono direttamente sul metabolismo del collagene e stimolano la produzione di collagene e fibre elastiche.

Anche la vitamina A (retinolo) ei suoi derivati ​​(aldeide retinica e tretinoina) sono un gruppo di agenti con effetti antiossidanti. Possono indurre la biosintesi del collagene e ridurre l’espressione di MMP 1 (collagenasi 1). Il retinolo è, al momento, la sostanza più utilizzata come composto antietà e, rispetto alla tretinoina, provoca meno irritazioni cutanee. 59 , 60 È stato dimostrato che il retinolo ha effetti positivi non solo sull’estrinseco ma anche sull’invecchiamento cutaneo intrinseco e ha un forte effetto positivo sul metabolismo del collagene. 60 , 61La tretinoina, un retinoide non aromatico di prima generazione, è approvata per l’applicazione come trattamento antietà in una concentrazione dello 0,05% negli Stati Uniti. È stato dimostrato che è in grado di ridurre i segni dell’invecchiamento cutaneo precoce indotto dai raggi UV, come rughe, perdita di elasticità della pelle e pigmentazione.

I polipeptidi o gli oligopeptidi sono composti da amminoacidi e possono imitare una sequenza peptidica di molecole come il collagene o l’elastina. Attraverso l’applicazione topica, i polipeptidi hanno la capacità di stimolare la sintesi del collagene e attivare il metabolismo dermico. 62

Procedure invasive
Esistono varie procedure in ufficio, la maggior parte delle quali ha lo scopo di “riaffiorare” l’epidermide: rimuovere l’epidermide danneggiata e sostituire il tessuto con strati di pelle rimodellati e talvolta stimolare la formazione di nuovo collagene. 21 , 63 E ‘possibile che il potenziale di GF, citochine e telomerasi finirà per essere sfruttata tramite il progresso tecnologico e l’innovazione nei settori in rapida crescita della ingegneria dei tessuti e la terapia genica nel prossimo futuro. 64

Peeling chimici
I peeling chimici sono metodi per provocare un’ablazione chimica di strati cutanei definiti per indurre una pelle uniforme e tesa come risultato dei meccanismi di rigenerazione e riparazione dopo l’infiammazione dell’epidermide e del derma. I peeling chimici sono classificati in tre categorie. 65 , 66 peeling superficiali [α-β-, lipo-idrossiacidi (HA), acido tricloroacetico (TCA) 10–30%] esfoliano gli strati epidermici senza andare oltre lo strato basale; peeling di media profondità (TCA superiore al 30-50%) raggiungono il derma reticolare superiore; peeling profondi (TCA> 50%, fenolo) penetrano nel derma reticolare inferiore. La profondità del peeling dipende non solo dalla sostanza utilizzata, ma dalla sua concentrazione, dal pH della soluzione e dal tempo di applicazione. 66Dopo diverse settimane sono state riportate numerose modificazioni cutanee: l’architettura epidermica torna alla normalità, i melanociti sono presenti e distribuiti uniformemente, le cellule basali contengono piccoli granuli di melanina distribuiti in modo omogeneo, lo spessore della membrana basale è omogeneo, nel derma, un nuovo sub appare la fascia epidermica di collagene, le fibre elastiche formano una nuova rete, spesso parallela a quelle del collagene. 67 Se i peeling superficiali prendono di mira i corneosomi, provocano desquamazione, aumentano l’attività epidermica degli enzimi, provocano epidermolisi ed esfoliazione, 68 , 69peeling di media profondità provocano la coagulazione delle proteine ​​di membrana, distruggono le cellule viventi dell’epidermide e, a seconda della concentrazione, il derma. I peeling profondi coagulano le proteine ​​e producono un’epidermolisi completa, ristrutturano lo strato basale e ripristinano l’architettura dermica. 69 La profondità del peeling è correlata ai potenziali effetti collaterali, come iperpigmentazione, lentiggini solari, rischio di infezioni post-operatorie, soprattutto erpetiche. 66 , 70 Il meccanismo con cui il peeling chimico ha effetto non è chiaramente chiarito. È stato segnalato un aumento del contenuto di fibre di collagene, acqua e GAG ​​nel derma. 71 , 72C’è un suggerimento che il miglioramento dell’elasticità della pelle e delle rughe dopo il peeling chimico possa essere attribuito all’aumento di Col-1 con o senza Col-3, fibre elastiche, nonché a un denso riarrangiamento delle fibre di collagene. 73 – 76

Dispositivi a luce visibile: IPL, laser, RF per il ringiovanimento della pelle, resurfacing e rafforzamento
Il ringiovanimento della pelle non ablativo o “subsurfacing” si presenta come una tecnologia a basso rischio e tempi di inattività brevi che può migliorare i cambiamenti strutturali dell’invecchiamento senza interruzione dell’integrità cutanea. 77 Il meccanismo d’azione dovrebbe essere una denaturalizzazione selettiva, indotta dal calore, del collagene dermico che porta alla successiva sintesi reattiva. Il ringiovanimento della pelle non ablativo non è un termine preciso poiché il ringiovanimento è una forma controllata di ferita della pelle volta a ottenere un aspetto più giovane dopo la guarigione della ferita. 39

Il trattamento della pelle fotoinvecchiata è stato suddiviso in trattamento di vasi ectatici ed eritema, pigmentazione irregolare e alterazioni pilosebacee (Tipo I) e nel miglioramento della senescenza dermica e sottocutanea (Tipo II). 77 L’epidermide e il derma superficiale possono essere selettivamente danneggiati da due meccanismi di base: (a) prendendo di mira cromofori discreti nel derma o alla giunzione dermo-epidermica o (b) utilizzando laser a infrarossi medi (IR). 78

I dispositivi per il trattamento delle irregolarità vascolari e / o dei pigmenti includono laser che emettono luce a lunghezze d’onda di 532, 585, 595, 755, 800- e 1064 nm, nonché luce filtrata generata da sistemi IPL dotati di diverse off filtri 39 , 79 (Fig. 1). I laser che emettono 1.320, 80 1.450, 81 e 1.540 nm 82 che utilizzano acqua interstiziale e intracellulare come cromofori bersaglio e laser a colorante pulsato (PDL) 83 che utilizzano l’ossiemoglobina come cromoforo primario sono ora impiegati solo per il foto ringiovanimento di tipo II. L’efficacia clinica di queste modalità non ablative è più debole di quella dei metodi ablativi, tuttavia si può osservare la nuova formazione di collagene e un miglioramento clinicamente osservabile delle rughe. 84 , 85 La riduzione delle rughe del viso utilizzando dispositivi IPL ha mostrato un effetto minore rispetto alla tecnologia laser, 86ma per il foto ringiovanimento di tipo I, i sistemi IPL hanno in generale mostrato risultati notevolmente migliori rispetto ai sistemi laser che operano a livelli di energia subpurpurica. 87, – 90 ultrastrutturali e analisi istologica confermato l’efficacia di assorbimento della luce (532, 585, 595, con o senza 1064 nm laser Nd: YAG) nei vasi sanguigni del derma superficiale, con conseguente rilascio di mediatori infiammatori e GF in l’interstizio seguito da attività dei fibroblasti stimolata e avvio della riparazione dei tessuti e neoformazione potenziata di collagene ed elastina in sostituzione del tessuto elastico originariamente danneggiato. 84 , 91 , 92 Un aumento dello spessore della zona di grenz, 91La colorazione del condroitin solfato monoclonale e del procollagene III così come la quantificazione del Col-1 93 è stata misurata dopo un paio di trattamenti con PDL. L’aumento del collagene dermico è stato confermato anche dall’analisi ecografica non invasiva 94 e dal dosaggio radioimmunologico. 95 Il ringiovanimento cutaneo non ablativo non dovrebbe ancora essere considerato un’alternativa al resurfacing laser. 39 Tuttavia, ci sono dati interessanti che mostrano cambiamenti istologici comparativi tra le modalità ablativa e non ablativa. 96

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Figura 1. Donna di 45 anni con segni di pelle fotoinvecchiata: discromie della pelle, lentiggini multiple. ( A ) prima, ( B ) dopo un trattamento con IPL con filtro cut-off da 550 nm.

Sezioni istologiche di pelle prima e dopo il trattamento con i diversi dispositivi IPL hanno mostrato la formazione di nuovo collagene nel derma papillare e reticolare, nonché un aumento del numero di fibroblasti e una diminuzione proporzionale della quantità di elastosi solare si riscontra anche solitamente . 92 , 97 – 99 Se il miglioramento dei disturbi vascolari e / o dei pigmenti è immediato, la risposta di rimodellamento del collagene viene ritardata ei risultati massimi si vedono solo tra 3 e 12 mesi dopo il trattamento. 39

Il resurfacing laser si è dimostrato efficace nel contrastare il fotoinvecchiamento attraverso l’intera ablazione epidermica, il restringimento del collagene, la stimolazione della neocollagenesi, il rimodellamento cutaneo esteso, la rigenerazione degli organelli cellulari e degli attacchi intercellulari 100 ma parallelamente, i risultati in tempi di recupero lunghi sono associati a rischi di grave lungo effetti collaterali duraturi, come eritema persistente, ipo o iperpigmentazione, infezione o cicatrici. 101 – 104

Recentemente, sono stati introdotti laser a CO 2 frazionato , vetro erbio o laser YAG erbio per ridurre i tempi di fermo e gli effetti collaterali. 105 Questi dispositivi emettono luce in modo pixelato sulla pelle, producendo una serie di zone microtermiche nel derma. 105 – 108 Lo stress termico controllato dell’epidermide e del compartimento dermico è seguito da una risposta di guarigione della ferita che alla fine porta alla riepitelizzazione e al rimodellamento del derma. 109

Sebbene i cambiamenti molecolari sottostanti indotti da diversi trattamenti di ringiovanimento cutaneo ablativo e non ablativo e termico e non termico non siano completamente compresi, ci sono indagini che suggeriscono ruoli importanti delle proteine ​​da shock termico (HSP), trasformando il fattore di crescita β (TGF- β), diversi MMP, sintetasi, ialuroni e acido ialuronico (HA). 109 – 113 di tipo I e di tipo III procollagene mRNA è stato anche elevato per almeno 6 mesi. 114

La RF monopolare è un modo non invasivo per ottenere un rassodamento cutaneo 39 e una contrazione immediata del collagene con un unico trattamento. A differenza dei laser, la tecnologia RF produce corrente elettrica, che genera calore attraverso la resistenza nel derma e in profondità come il grasso sottocutaneo. 78 Purtroppo mancano studi a lungo termine sull’efficacia e sull’analisi degli effetti collaterali per la pelle utilizzando questo metodo di ringiovanimento cutaneo.

È ovvio che diverse modalità di trattamento che utilizzano dispositivi a luce visibile hanno prodotto effetti clinici variabili e consentono di selezionare parametri di trattamento individuali per diverse indicazioni. 115 Per questo motivo, è altamente raccomandata un’attenta valutazione simultanea di eventuali disturbi della pigmentazione, anomalie vascolari, rughe e cedimenti cutanei quando gli strati della pelle sono tutti collegati.

Ringiovanimento della pelle iniettabile e filler dermici
L’obiettivo del ringiovanimento cutaneo è aumentare la capacità biosintetica dei fibroblasti, inducendo la ricostruzione di un ambiente fisiologico ottimale, il potenziamento dell’attività cellulare, l’idratazione e la sintesi di collagene, elastina e HA (acido ialorico). L’effetto desiderato potrebbe essere ottenuto mediante microiniezioni nel derma superficiale di prodotti contenenti un solo principio attivo o cocktail di diversi composti perfettamente biocompatibili e totalmente assorbibili: HA, vitamine, minerali, nutrienti, ormoni, GF, aminoacidi, colture autologhe fibroblasti, prodotti omeopatici, ecc 116 – 121 Le formulazioni distinte possono indurre processi molecolari e cellulari sorprendentemente divergenti in fibroblasti in vitro. 122Tuttavia, sono necessari studi più dettagliati per chiarire se e come i processi cellulari e molecolari sono coinvolti nel ringiovanimento della pelle del viso in vivo, se questi processi sono altrettanto efficienti, indipendentemente dall’età dei pazienti. Mancano ancora la prova del concetto, compresa l’efficienza a lungo termine, protocolli di iniezione ottimali. 123 , 124

I prodotti iniettati all’interno o sotto la pelle per migliorare le sue caratteristiche fisiche mediante l’aumento dei tessuti molli sono noti come riempitivi. 125 – 129 Ci sono autologhe (grasso, fibroblasti umani in coltura), collagene (origine bovina, di derivazione umana da coltura tissutale), HA (non animale stabilizzato o viscoelastico HA da fermentazione batterica), sintetiche o pseudo-sintetico protesi (silicone, polimetacrilato microsfere, acido poli-L-lattico, microsfere di idrossiapatite di calcio sospese in gel acquoso di polisaccaridi, polimero gel di alchilimmide). Questi possono essere raggruppati in materiali temporanei, semipermanenti (di durata compresa tra 1 e 2 anni) o permanenti (di durata superiore a 2 anni).

GAG e in particolare HA o ialuronano sono i componenti principali della matrice extracellulare cutanea coinvolta nella riparazione dei tessuti di tutti i tessuti animali. 130 – 132 HA presenta nessuna specie o specificità tissutale. Come materiale di base fisico, ha funzioni di riempimento dello spazio, lubrificazione, assorbimento degli urti ed esclusione di proteine. Inoltre, l’HA è stato implicato come regolatore della proliferazione cellulare e della locomozione. 133 – 135 Iniezione di HA è pensato per promuovere il ringiovanimento della pelle, aumentando sia l’idratazione e l’attivazione dei fibroblasti. 136 – 140 HA iniettato nella pelle può stimolare i fibroblasti per esprimere Col-1, MMP-1 e tessuto inibitore di metalloproteinasi della matrice-1 (TIMP-1) 122, 141 e partecipa alla guarigione delle ferite, alla modulazione delle cellule infiammatorie, all’interazione con i proteoglicani della matrice extracellulare e allo scavenging della FR. 142 Tutte queste caratteristiche dell’HA lo hanno reso utile come composto strutturale ideale e hanno elevato le iniezioni di prodotti HA alle procedure “gold standard” più accettabili e scientificamente studiate per il ringiovanimento e l’aumento della pelle (Fig. 2).

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Figura 2. Paziente che mostra la differenza della piega naso-labiale: lato sinistro non trattato (con segni del sito per l’iniezione di HA pianificato) e lato destro subito dopo l’iniezione di soli 0,5 ml di HA reticolato stabilizzato non animale (tecnica “Stalagmite” sul guancia destra).

L’HA naturale ha un’emivita nel tessuto di solo 1 o 2 giorni prima di subire la diluizione acquosa e la degradazione enzimatica nel fegato in anidride carbonica e acqua. 143 Prodotti dalla fermentazione batterica ( Staphylococcus equine) e modificati mediante reticolazione chimica per migliorare la loro resistenza alla degradazione enzimatica e prolungarne l’effetto, i filler di HA reticolati non animali sono più puri, più viscosi, generalmente ben tollerati e raramente provocano effetti avversi e immunologici reazioni. 130 , 144 – 146 La durata dell’effetto per i riempitivi HA varia da 3 a 12 mesi. I filler dermici a lunga durata mantengono la posizione 1–2 anni o anche di più. 147I moderni riempitivi HA si differenziano per la dimensione del particolato, la reticolazione e il tipo di agente reticolante utilizzato nell’HA; struttura fasica: monofasica / bifasica, concentrazione di HA e presenza di un agente anestetico in ciascuna siringa. 148 – 151 Inoltre composizione, i prodotti attualmente disponibili differiscono in base indicazioni approvate, durata dell’effetto estetico, modalità putativo di funzionamento, la profondità raccomandata di inserimento di prodotti, tecnica di iniezione, idoneità per diverse aree del viso, e gli eventi avversi comuni. 152

Uno dei filler dermici semipermanenti sintetici di lunga durata è il riempitivo a base di idrossil apatite di calcio (CaHA) sospeso in un carrier gel acquoso di carbossimetilcelluosa. 150 – 155 Le particelle di CaHA agiscono da impalcatura per la formazione di nuovi tessuti e stimolano la formazione di collagene attorno alle microsfere portando ad un ispessimento del derma nel tempo. 147 Le particelle sferiche di CaHA vengono gradualmente fagocitate, degradate come calcio e fosfato ed eliminate attraverso il sistema renale. CaHA è biocompatibile con una composizione identica alle ossa con un basso potenziale di antigenicità, reazione da corpo estraneo e risposta infiammatoria minima. Nessuna attività degli osteoblasti è stata osservata nei tessuti molli. 155

L’applicazione dell’acido poli-L-lattico (PLA) nell’aumento dei tessuti molli sfrutta un meccanismo d’azione non visto in nessun altro riempitivo dei tessuti molli come un piano di trattamento, la preparazione del materiale di iniezione e anche la tecnica di iniezione è distinta. 156 Dopo la risposta iniziale della durata di una settimana o meno, inizia un effetto volumizzante ritardato ma progressivo. 157 Il processo di idratazione, perdita di coesione e peso molecolare, solubilizzazione e fagocitosi del PLA da parte dei macrofagi dell’ospite, degrada il PLA in microsfere di acido lattico ed elimina CO 2attraverso l’escrezione respiratoria. I cristalli vengono lasciati indietro per stimolare il collagene e una reazione granulomatosa. Questa reazione infiammatoria provoca il riassorbimento e la formazione di tessuto connettivo fibroso attorno al corpo estraneo, provocando una fibroplasia cutanea che porta all’effetto cosmetico desiderato. 158

Sebbene la soddisfazione soggettiva del paziente sia elevata in molti degli studi con filler cutanei e spessore cutaneo misurato utilizzando le valutazioni dell’aspetto della scala delle rughe, mancano dati sull’efficacia a lungo termine e sulla sicurezza clinica perché è probabile che i pazienti continuino a sottoporsi a successivi interventi cosmetici. 159

Plasma Ricco Di Piastrine Autologo (PRP)
Il plasma ricco di piastrine autologo (PRP) ha attirato l’attenzione per il ringiovanimento della pelle. Il PRP è derivato dal sangue intero fresco, che contiene un’alta concentrazione di piastrine. 160 Vari GF, compreso il fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF), il fattore di crescita trasformante (TGF), il fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) e il fattore di crescita insulino-simile (IGF), sono secreti dai granuli α delle piastrine concentrate attivate per induttori di aggregazione. 161 Questi fattori sono noti per regolare processi tra cui la migrazione cellulare, attacco, proliferazione e differenziazione, e promuovere matrice extracellulare (ECM) accumulo legandosi a specifici recettori della superficie cellulare. 162 , 163È stato dimostrato che il PRP può indurre la sintesi del collagene e di altri componenti della matrice stimolando l’attivazione dei fibroblasti, ringiovanendo la pelle. 164 – 167 Tuttavia, i meccanismi molecolari alla base dei processi di guarigione della ferita PRP inducono sono ancora studi in gran parte sconosciuti e sperimentali confermano gli effetti di PRP su fibroblasti invecchiati sono molto limitate.

Tossina botulinica
La tossina botulinica (BTX) non ha effetto sulla struttura della pelle e non può interrompere il processo di invecchiamento della pelle. Tuttavia, iniezioni regolari BTX possono rallentare il processo di invecchiamento visibile aiutando nella gestione delle linee del viso certo dinamiche e rughe 168 – 170 (Fig. 3). Le attuali opzioni di trattamento di rughe esagerate, rughe glabellari o zampe di gallina come interventi chirurgici o impianti, non affrontano la causa sottostante di queste rughe, vale a dire l’eccessiva stimolazione nervosa. Il meccanismo d’azione di BTX lo rende un agente ideale per colpire la causa principale di queste linee dinamiche. 171

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Figura 3. Paziente che mostra rughe glabellari e zampe di gallina. ( A ) pre-iniezione, ( B ) dopo iniezione con tossina botulinica.

Sette sottotipi costituzionalmente simili ma antigenicamente distinti di neurotossina (AG) sono prodotti da diversi ceppi del batterio anaerobico e gram-positivo Clostridium botulinum . 172 – 177 BTX- sottotipo A (BTX-A) è il più potente. BTX-A produce una denervazione chimica temporanea bloccando il rilascio presinaptico di acetilcolina (Ach) alla giunzione neuromuscolare (NMJ). 178La catena pesante specifica è associata all’internalizzazione della tossina e la lega irreversibilmente alle placche terminali dei nervi motori con un’elevata affinità a specifici recettori (sialoglicoproteine) nella membrana plasmatica delle terminazioni nervose colinergiche. Ciò induce l’endocitosi della tossina mediata dal recettore. La catena leggera responsabile della tossicità si scinde nella cellula e inattiva una proteina sinaptosomiale associata a una proteina sinaptosomiale di 25 kDa (SNAP-25) che è una delle numerose proteine ​​necessarie per l’esocitosi di Ach e il rilascio nel NMJ. 179

La tossina si lega rapidamente (meno di un’ora) ai neuroni presinaptici di muscoli selezionati. La denervazione chimica clinicamente reversibile e il rilassamento muscolare selettivo o la paralisi iniziano dopo 24-48 he potrebbero non essere completati fino a 2 settimane. 173 – 177 Nel muscolo, circa il giorno 28, i germogli del nervo mediano un restauro parziale e nuove giunzioni neuromuscolari sono formate in prossimità delle vecchie giunzioni. Un altro fattore che spiega il recupero della funzione muscolare potrebbe essere un aumento dell’area della membrana muscolare sensibile all’acetilcolina. 180 Nei giorni 62–91, può essere dimostrato il completo recupero della funzione muscolare. 179 , 181

I cambiamenti muscolari sotto forma di atrofia sono stati dimostrati in studi su animali ed erano completamente reversibili dopo 4-6 mesi. Nel muscolo umano non è stato possibile rilevare alcuna atrofia duratura anche dopo iniezioni ripetute, solo una predominanza di fibre di tipo I. 179 La durata usuale dell’effetto è di 3-6 mesi con variazioni individuali. 173 – 177

Il dosaggio di BTX-A è essenziale per ottenere effetti precisi e prevedibili. L’attività biologica data in unità di topo (MU) e il peso della molecola non è associata al dosaggio. Una MU è equivalente alla quantità di tossina alla quale, dopo la somministrazione intraperitoneale, la metà dei topi Swiss-Webster avvelenati muore (dose letale del 50%; LD50). 182 Le quantità di BTX-A utilizzate per il trattamento sono 25-100 volte inferiori alla LD50, quindi la FDA classifica BTX-A come terapeuticamente sicura. 183 BTX-A non attraversa la barriera emato-encefalica né passa attraverso la pelle. 179

Diverse preparazioni commerciali di prodotti BTX-A che sono prodotti da diversi ceppi di batteri con diversi metodi di purificazione e quindi hanno componenti e proprietà distinti, requisiti di conservazione, durata di conservazione e dose sono attualmente disponibili per usi estetici. 184 , 185

È essenziale un’approfondita comprensione e valutazione dell’anatomia e della fisiologia dei muscoli e delle possibili alterazioni nell’area da iniettare. Il dosaggio per i pazienti dipende dall’area, dalla massa muscolare, dal sesso e da altri fattori individuali. Le controindicazioni includono condizioni di malattie neuropatiche motorie periferiche o disturbi funzionali neuromuscolari, somministrazione concomitante con antibiotici aminoglicosidici o altri agenti che interferiscono con la trasmissione neuromuscolare e possono potenziare la debolezza generale, trattamento di pazienti con disturbi cutanei infiammatori nel sito di iniezione, storia di reazione alla tossina, gravidanza e l’allattamento, età inferiore a 12 anni, partecipazione ad occupazioni che richiedono un’ampia gamma di espressioni facciali. 171 , 186 – 188

Dati gli effetti a breve termine e localizzati delle iniezioni di BTX-A, è rassicurante che qualsiasi potenziale reazione avversa nota fino ad oggi possa anche essere di breve durata, localizzata e reversibile in un periodo dose-dipendente di 6-8 settimane. Gli effetti collaterali sistemici o gravi in ​​generale sono rari, i disturbi immuno-mediati o altre reazioni idiosincratiche sono sconosciuti. 189 , 190 Lo sviluppo di anticorpi contro BTX-A può essere correlato all’esposizione ad alte dosi di tossina e sembra essere correlato a una ridotta efficacia di BTX-A. 191 , 192 Gli attuali lotti di BTX-A (prodotti dopo il 1997) hanno una minore concentrazione di albumina e una maggiore attività specifica per le tossine, che possono contribuire a una ridotta antigenicità clinica. 182 , 193 ,194

L’incidenza delle complicanze in molti casi dipende dalla corretta applicazione e dalla qualifica del medico. Tuttavia, è sempre necessario considerare che i benefici di questo trattamento sono transitori e sono necessarie iniezioni ripetute per un effetto a lungo termine. 195

Terapia ormonale sostitutiva (TOS)
È noto che con l’età si verifica una progressiva diminuzione della sintesi ormonale. Livelli di ormone della crescita (GH) e fattore di crescita insulino-simile-1 (IGF-1), melatonina (notturna), TSH, ormoni tiroidei (T3), deidroepiandrosterone (DHEA) (forma solfatata e suoi 17-cheto-metaboliti urinari) , gli estrogeni e il testosterone stanno progressivamente diminuendo. I principali deficit ormonali nell’uomo sono la menopausa, l’andropausa e la carenza parziale di androgeni del maschio anziano. 196 – 199 DHEA sostituzione ha dimostrato di portare ad un miglioramento delle condizioni corporee, attività sessuale, la densità ossea, e benessere. 200

In uno studio randomizzato e controllato con placebo su 280 uomini e donne anziani (60-79 anni di età), ogni soggetto ha ricevuto 50 mg di DHEA al giorno per un anno. Le donne hanno mostrato un miglioramento della libido, della salute della pelle e della densità ossea. 201 – 203 Inoltre, un altro studio condotto da Rudman et al. ha sottolineato che l’applicazione del GH ha diminuito i segni dell’invecchiamento biologico. Il trattamento ha portato ad un miglioramento della condizione corporea, con un aumento della massa muscolare e della densità ossea e una diminuzione del tessuto adiposo. Inoltre, è stato osservato un aumento dello spessore della pelle. 199

È stato dimostrato che la melatonina ha un’influenza favorevole sul processo di invecchiamento, perché ha un effetto inverso rispetto al peso corporeo; la restrizione alimentare aumenta i livelli di melatonina e diminuisce la sua diminuzione legata all’età. Con l’aumentare dell’età arriva una diminuzione della produzione di melatonina, che può avere una connessione con i disturbi del sonno subiti dalle persone anziane. È stato anche dimostrato che la melatonina può prevenire lo sviluppo e la crescita del tumore. È interessante notare che uno studio ha mostrato che i pazienti con tumori avevano livelli ridotti di melatonina rispetto agli individui sani. 204 – 207

La terapia ormonale sostitutiva con testosterone è assolutamente indicata negli uomini anziani che sono sintomatici o hanno un basso livello sierico di testosterone. In un’alta percentuale di uomini anziani è stata osservata una diminuzione del testosterone o una perdita del ritmo circadiano della secrezione di testosterone. I sintomi clinici includono debolezza generale, disfunzione sessuale, diminuzione della massa muscolare e ossea e diminuzione dell’eritropoiesi. Studi epidemiologici hanno dimostrato che un basso livello di testosterone porta a una maggiore morbilità e mortalità e ad una maggiore prevalenza di depressione, malattia coronarica e osteoporosi. È stato dimostrato che la resistenza all’insulina gioca un ruolo importante nello sviluppo dell’ipogonadismo negli uomini anziani. Pertanto, gli uomini obesi e gli uomini con diabete di tipo 2 mostrano livelli di testosterone significativamente più bassi rispetto ai soggetti nei gruppi di controllo.199

La terapia ormonale sostitutiva con estrogeni e progesterone è stata a lungo considerata avere effetti antietà; i risultati di studi più ampi, tuttavia, in particolare dell’Iniziativa per la salute delle donne, hanno dimostrato che non è necessario aspettarsi un effetto antietà. Al contrario, la terapia ormonale sostitutiva è stata accusata di avere un rischio cardiovascolare più elevato e un aumento del rischio di cancro al seno. Tuttavia, ha effetti preventivi chiari e positivi sull’osteoporosi e si può considerare che una monoterapia precoce a basso dosaggio di estrogeni abbia dei vantaggi. 208

Conclusioni
Mentre l’invecchiamento naturale è determinato geneticamente, l’invecchiamento estrinseco può essere prevenuto. La dermatologia estetica dovrebbe contribuire a un “invecchiamento sano” non solo nei mezzi cosmetici cercando di cancellare le tracce del tempo nella pelle, ma anche giocando un ruolo significativo nella prevenzione, rigenerazione e ritardo dell’invecchiamento della pelle combinando la conoscenza di possibili terapie locali e sistemiche, dispositivi strumentali e procedure invasive, colmando la mancanza di indagini scientifiche e diventando uno degli obiettivi importanti della ricerca sull’invecchiamento.

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